大咖对话浅谈第四代喹诺酮类药物在抗社区获 [复制链接]

社区获得性肺炎（CAP）医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在人院后于潜伏期内发病的肺炎。CAP在呼吸系统疾病中所占比重较大。有文献指出，肺炎在感染性疾病中的死亡率位居首位，每年全球约有万患者死于该病。治疗该病的关键在于合理的治疗，正确选择治疗药物对于控制患者病情的发展以及改善患者的预后具有重要作用。

喹诺酮类抗菌药物主要是通过DNA竞争性结合的方式，阻碍DNA的复制，从而起到较好的抑菌效果。目前临床中应用较为普遍的是左氧氟沙星和莫西沙星。莫西沙星作为第四代喹诺酮类抗菌药物，对革兰阴性菌、阳性菌均有强大的抗菌作用，并对支原体、衣原体和*团菌有效，对厌氧菌感染亦有效，尤其对某些临床常见的耐药菌有效。该药自年在我国上市以来，已成为对CAP、急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作等上呼吸道和下呼吸道感染以及非复杂性和复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性腹腔内感染的有力武器。

近日，医院药剂科李玉珍教授和医院刘又宁教授接受视频专访，分别从药学视角和呼吸科科视角出发，分享抗菌药物在社区呼吸道感染中的作用特点。

大咖对话访谈

喹诺酮类药物是继头孢菌素后在全球应用最广泛的抗感染药物之一，且随着人们对1、5、7、8位取代基的大量修饰，引发了新型氟喹诺酮类化合物的开发

喹诺酮类药物是全化学合成，性质非常稳定，给药途径也多，有针剂、片剂、局部用药软膏，还可用于眼、耳、口、鼻等。

年，第1个喹诺酮类药物萘啶酸出现后，其结构经过很多修饰和改进，出现了一代又一代的新型喹诺酮类药物。第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为主；第二代是上世纪70年代出现的吡哌酸为主的药物；上世纪80年代，研究者在喹诺酮结构的第6位加入氟，成为氟喹诺酮，增加了药物的脂溶性和组织分布；上世纪90年代，出现了第四代喹诺酮类药物，结构上也进行了很多改造，主要作用于呼吸系统，治疗CAP等疾病，也称为呼吸喹诺酮。目前临床应用较多的是第四代喹诺酮类药物，代表是莫西沙星、左氧氟沙星和吉米沙星。

国内外指南对呼吸喹诺酮类药物治疗CAP的推荐

对于呼吸喹诺酮类药物，美国抗感染学会和胸科学会以及我国呼吸道感染喹诺酮合理应用专家共识中都有一些推荐。呼吸喹诺酮类药物在抗菌谱方面和药代动力学方面都有一些非常突出的优势。在抗菌谱方面，其对肺炎链球菌及支原体、衣原体和*团菌等非典型病原菌都有非常明显的抗菌活性。在药代动力学方面，其口服生物利用度较高，半衰期较长，组织分布也较高，满足下呼吸道感染的治疗需求。对于呼吸喹诺酮类药物的剂量，美国的抗感染学会和胸科学会对不同药物的推荐是不同的，如左氧氟沙星需要mg，莫西沙星是mg，吉米沙星是mg。

不同呼吸喹诺酮类药物的作用机制、PK/PD和抗菌谱均存在一定差异

喹诺酮类药物都是浓度依赖性药物，浓度依赖性指在单位时间内药物浓度越高，抗菌活性就越强，每日给药1次即可。而时间依赖性的抗感染药物是由血药浓度大于Cmax时间长短来决定的，需要一日多次给药。临床常用的呼吸喹诺酮类药物由于各自结构有差异，在临床抗菌谱、药代动力学和耐药性方面也都存在一定差异。

莫西沙星在其结构的第8位增加了一个甲氧基，第7位增加了一个氮双环。8位的甲氧基使莫西沙星抗革兰阳性菌尤其肺炎链球菌的抗菌活性大大增强，对厌氧菌的抗菌活性也增强；第7位的氮双环可以减少胞内药物的外排，降低了耐药性发生的可能。

在药代动力学方面，我们评价浓度依赖性药物的抗菌活性有两个指标，一是AUC/MIC，另一个是Cmax/最低抑菌浓度（MIC）。莫西沙星的AUC/MIC能够＞，而左氧氟沙星则达不到这一水平；莫西沙星的Cmax/MIC也能够达到＞10的标准，能快速根除细菌，细菌根除率很高。在组织分布方面，莫西沙星在肺巨噬细胞和上皮细胞衬液的浓度较左氧氟沙星高。

此外，抗感染药物非常重视耐药性或抗药性问题，莫西沙星可作用于肺炎链球菌的两个靶点，拓扑异构酶2和4，从而干预细菌的复制、转录、繁殖，而左氧氟沙星只作用于拓扑异构酶4，相对莫西沙星更易发生耐药。

呼吸喹诺酮与非呼吸喹诺酮的区别

呼吸喹诺酮概念的提出主要是基于肺炎链球菌的治疗提出的。肺炎链球菌是CAP医院感染的最主要致病菌，对肺炎链球菌没有活性的抗生素如环丙沙星、氧氟沙星等被称为非呼吸喹诺酮，对其疗效理想的抗生素如左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等被称为呼吸喹诺酮。其中，左氧氟沙星在较大的剂量对肺炎链球菌才有理想的活性，国外日剂量mg时才称为呼吸喹诺酮。

在我国，除肺炎链球菌外，肺炎支原体对大环内酯类的耐药也很严重，因此呼吸喹诺酮类在我国社区呼吸道感染的应用价值高于国外。

我国社区下呼吸道感染患者发病特点及主要病原菌

本世纪初一项大规模系统性流行病学调查揭示了我国社区呼吸道感染的主要病原菌，其中有大约一半的感染无法明确病原菌，因此临床并不要求所有的CAP都做痰培养，进行经验性治疗即可；明确病原菌的感染中，苛养菌即肺炎链球菌和流感嗜血杆菌占20%左右，另有20%左右是肺炎支原体和*团菌，其他细菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、金*色葡萄球菌等比较少，共占10%左右。由此可见，我国CAP患者最重要的病原菌是肺炎链球菌和肺炎支原体。

从耐药特点来看，流感嗜血杆菌对大部分抗生素都敏感；而肺炎链球菌和肺炎支原体在我国的耐药率为全世界最高，主要是对大环内酯类抗生素耐药，耐药率可达到70%以上。因此，在欧美大环内酯类经验性治疗可能是有效的，但在我国就基本无效。

有一种观点认为，大环内酯类抗生素在肺组织的浓度远超过血液，因此其在体外不敏感，但在体内可能会敏感。事实上，我国的大环内酯类抗生素的耐药基因为erm基因，属于高水平耐药，其MIC很高，因此这种观点在我国并不适用。我国肺炎支原体耐大环内酯类治疗失败的病例屡屡发生，一些研究在国外也都有发表。

第四代喹诺酮-莫西沙星的临床应用价值

莫西沙星是新一代喹诺酮类，十几年来在我国呼吸道感染的治疗领域发挥了很大作用。莫西沙星可以通过注射及口服应用，口服生物利用度较高。相信在不远的将来，莫西沙星仍会是呼吸感染领域不可缺少的重要抗感染药物。

“总之，当一例患者确实需要抗生素治疗时，一定要使用某类抗生素中最有效的一个。这样不仅可以获得良好的临床疗效，还可以预防抗生素耐药性的发生。”莫西沙星是抗感染药物领域的新武器，尤其在CAP方面，在过去的15年里已经取得了非常卓越的成就。未来希望通过临床药学、医学、护理、检验等学科的共同合作，充分了解莫西沙星的抗菌谱、安全性、作用机制、药代动力学特点，合理安全应用，减缓耐药性的发生，为我国抗感染领域尤其是抗呼吸道领域感染起到越来越大的作用。