北京专治扁平疣医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzg/210314/8744649.html第二季第2期：5月18医院领衔，多位淋巴瘤领域权威专家一同在线与您共同探讨弥漫大B淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！
第一季第2期会诊精彩回顾
5月8日淋巴瘤医学教育系列活动—独一无二的会诊第一季第2期医院邹立群医院周辉教授作为共同主席，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授介绍套细胞淋巴瘤治疗的指南推荐与进展，医院李启英教授、医院熊涛教授、解放*联勤保障部第医院王三斌教授进行病例讲解，医院项颖教授、医院李文瑜教授、医院赵莎教授、中医院医院郭智教授、医院*韵红教授担任会诊专家，共同探讨套细胞淋巴瘤的诊疗策略。现将课程的精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
套细胞淋巴瘤治疗指南推荐与进展
1.套细胞淋巴瘤一线治疗策略
在SMCL中，观察等待是比较重要的方法。年亚洲淋巴瘤工作组发布MCL亚洲诊疗共识推荐一线治疗方案以免疫化疗方案为主，一线适合移植的患者采用ASCT做巩固治疗，采用利妥昔单抗做维持治疗。对于一线年轻患者，传统CIT方案MCL患者长期生存的获益短，耐受性差，存在第二肿瘤的风险。年轻高危患者无法从一线免疫化疗中获益，早期复发率高达50%。一线老年患者使用传统CIT治疗生存获益也较短，患者不能耐受化疗*性。目前有多项正在进行的一线MCL临床研究。BRIGHT研究及STIL研究证明，在年老或不适合移植的MCL患者中，BR方案疗效优于R-CHOP方案。
SHINE研究对比了BR方案加或不加伊布替尼的疗效，目前正在研究中。Triangle研究探索了伊布替尼联合化疗在年轻初发患者诱导及维持治疗中的作用。Window研究则表明，IR治疗MCL一线年轻患者能够获得很好的疗效，同时降低化学免疫疗法的*性。
此外IR一线治疗老年MCL患者的II期临床试验，结果显示ORR98%，CR60%，总体可耐受。
2.套细胞淋巴瘤靶向治疗新选择
首次复发MCL患者56%后续治疗无疗效，PFS仅14个月，患者仍易复发。二线和三线MCL患者两年的PFS和OS不足50%。版NCCN指南建议一线未达CR的患者应尽早启动二线治疗以获得CR，无论年轻/年老患者首次复发均推荐伊布替尼单药治疗作为首选。复发MCL的PoolAnalysis显示，伊布替尼单药的安全性显著优于免疫化疗及其他靶向新药。年ASH会议上更新了复发/难治性MCL的既往治疗方案与伊布替尼治疗方案合并分析的长期随访结果，对多个前瞻性研究的综合分析显示，与＞1线后治疗相比，早期应用伊布替尼治疗的预后更好，应用伊布替尼的患者PFS和TTNT能够得到显著延长。
对复发难治MCL患者常选用新药联合方案，如R2方案、IR方案、伊布替尼+Venetoclax方案、IR2方案等，其中伊布替尼联合维奈托克可以达到71%的ORR和71%的CR，而IR2方案也能达到56%的CR和68%的1年MRD阴性率，具有较好的疗效。IR方案治疗r/rMCL的4年随访结果显示，ORR48%，CR58%，中位EFS16个月，中位DOR46个月，一旦有效维持时间较长。
来那度胺单药可以提高复发难治患者的PFS，但优势不明显；PHILEMON研究则表明IR2方案可以克服r/rMCL患者TP53突变的不良预后。
AIM研究证实伊布替尼与维奈托克联合用于治疗r/rMCL或不适合化疗的MCL能够获得很好的生存；对CR患者(MRD阴性)可以中断治疗。
国内的研究显示，CAR-T用于BTKi耐药的r/rMCL能够取得很好的疗效，93%达到客观缓解，67%达到CR，12个月PFS61%，OS83%，同时具有较好的安全性。PD-1单抗在MCL中的应用也有一些探索。
总体而言，MCL需要采取分层个体化治疗，以伊布替尼、来那度胺、维奈托克为代表的新药在r/rMCL中疗效突出，正在进行一线治疗的临床研究，有希望用更低的*性换得更好的疗效。
病例一伊布替尼治疗MCL病例分享
1.病例摘要
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患者男，38岁，.9因全身淋巴结增大就诊于外院，颈部淋巴结活检示套细胞淋巴瘤。完善分期检查后诊断：套细胞淋巴瘤III期。医院行4疗程CHOP方案，化疗后肿块一度缩小。.12.15患者自觉腹胀，就诊于外院，WBC23.09×/L，PLT×/L，予对症治疗后腹胀好转不明显。.12.17患者诉腹部持续性胀痛，于-12-20入我院诊治。入院查体：ECOG3分，痛苦面容，左腹部皮肤周围可见瘀斑，不规则形，约5×8cm大小，下腹可见针尖样出血点，左颈部、腋窝、腹股沟均可扪及肿大淋巴瘤，质中，边界欠清楚，约1.0×1.0cm，双肺可闻及少许湿罗音，腹部膨隆，叩诊鼓音，轻压痛，肠鸣音减弱，3次/分，双下肢无浮肿。患者入院第二天出现高热，体温39℃以上。血常规：WBC26.11×/L，PLT7×/L，Hbg/L;ALT92.60U/L，AST85.80U/L,UA.30μmol/L，ALB36.05g/L,PA49.35mg/L，TP58.49g/L;PCT1.04ng/ml。腹部立卧位片显示不全性肠梗阻表现，入院胸腹部平扫CT显示双侧多发浅淡密度结节及斑片影；双肺炎症，双侧少量胸腔积液；双侧锁骨上、纵隔、腋窝、盆腹腔淋巴结显示；双侧肾上腺结节；胆囊窝少量积液；T9椎体骨质破坏伴肿块，T8、T12椎体骨质密度不均匀，考虑恶性可能。骨髓流式结果显示单克隆异常淋巴细胞，考虑MCL骨髓侵犯。淋巴结活检会诊显示组织学形态及免疫组化符合套细胞淋巴瘤，免疫组化：CD20(+),CD30散在(+)，CD10(-)，CD43(+),Bcl-6散在(+),CD30(-),CD21(-),CyclinD1(+),CD5(+),CD23(-),CD34(-),SOX11(-),CD38(-),CD(-)，Ki-67(+)60%,CD21(-)。
骨髓活检诊断非霍奇金淋巴瘤累及骨髓，结合病史及免疫组化符合套细胞淋巴瘤累及。免疫组化结果：Bcl-2(-),Ki-67(-),CD10(-),Bcl-6(-),CD5(+),CD23(-),CyclinD1(-),SOX11(-),CD79a(+),CD20(+),CD3(-),PAX-5(-),MPO(-)。
2.诊断及治疗
患者诊断为套细胞淋巴瘤（骨、双肾上腺）（IV期B组，MIPI高危，MIPI-c高危），不全性肠梗阻，电解质紊乱（低钠、低钾、低氧），高脂血症，高尿酸血症，轻度贫血，肺炎，IV度骨髓抑制（血小板下降），胸腔积液。患者首先对症治疗感染/肠梗阻，效果一般，为使病情尽快缓解决定使用伊布替尼治疗。考虑药物不良反应，-12-31患者服用伊布替尼mgqd治疗。-1-13日评估病情较前明显缓解，各项指标较前恢复，开始I-R方案化疗。
-01-27患者突发下肢无力，无法自行排便排尿，予以导尿上述症状无缓解，-02-04返院，查体双下肢肌力0级，双侧病理征阳性。病情总体仍得到控制。PET-CT显示颈7椎体及右侧附件、胸9椎体及附件、右侧第9后肋、腰4椎体棘突、骶4椎体右侧份、右侧坐骨结节及左侧股骨上段多发骨质破坏，代谢增高，考虑淋巴瘤浸润可能。-2-11~-3-8予I+R-CVP方案化疗两程，同时行T9椎体放疗。-03-27复查骨髓流式结果未见残留单克隆B细胞。疗效评价PR，下肢肌力0-1级，R+I-CVP方案化疗第三程。-04-29R+I-CHOP方案化疗第四程，拟行干细胞治疗。
3.讨论：
对于此类难治性年轻虚弱患者还有什么更佳的救治方案？
对于伊布替尼单药治疗达到CR的患者是否可以选用更为积极的联合用药或干细胞移植方案？
赵莎教授：患者病理检查较为充分，能够支持MCL的诊断。这位患者特点包括Ki-67较高，形态学可能是经典的套细胞淋巴瘤形态，骨髓CyclinD1阴性而淋巴结CyclinD1阳性，可能由于骨髓活检脱钙后对核抗原的影响。总体同意MCL诊断。
李志铭教授：MCL是较为难治的肿瘤，表现出反复复发的特点。随着新药在临床应用中逐步提前，可能效果会越来越强。
李文瑜教授：患者为非常难治的MCL，一线应用R-CHOP方案后会不可避免地复发，复发后及早地应用了IR方案。但年轻患者可以考虑使用阿糖胞苷，达到缓解后推荐尽早进行自体造血干细胞移植。
郭智教授：年轻患者，无论是否高危或晚期，都应考虑移植治疗，因此这位患者应该尽早进行移植。但需要考虑患者经历多程化疗以及放疗后采干的难度，以及是否需要在移植前采用阿糖胞苷等强化的方案。
*韵红教授：患者出现下肢肌力0级如果是由于胸9椎体破坏引起的，在24小时内请骨科进行手术可能会有立竿见影的效果。此外，这位患者较年轻且已经有骨髓侵犯，可以考虑使用阿糖胞苷或甲氨蝶呤。患者如果能达到很好的PR，可以考虑移植。
邹立群教授：首先这位患者在初诊时没有进行规范的治疗包括移植，之后病情很快进展，再次说明规范化治疗的重要性，初始治疗会影响患者后续的整体预后。其次，同意大剂量阿糖胞苷的方案，后续治疗有效更多是伊布替尼和利妥昔单抗的作用，联合化疗可以考虑使用DHAP方案而非CHOP或CVP方案。第三，由于患者有骨髓侵犯且进行了多程化疗，干细胞移植确实比较困难，同时需要进行MRD检测判断骨髓有无残留。第四，出现骨破坏如承重骨破坏超过1/3时可以尽早干预，如早期放疗、佩戴支具、睡硬板床、避免过度活动等。
周辉教授：这例复发难治的患者通过个体化治疗达到了很好的效果。既往研究显示IR方案可以达到很好的效果，患者加用CVP的意义需要考虑。其次，对于这类患者目前移植是主流，但在MDAnderson也有IR治疗加4个疗程的强化疗后采用利妥昔单抗维持的非移植方案。因此这位患者如果可以采干，建议做移植；如果无法采干可以根据MRD结果化疗后IR维持半年到一年，再用利妥昔单抗维持。
病例二中枢复发MCL一例病例讨论
1.病例摘要：
患者男，55岁，-12-17因吞咽疼痛10余天至耳鼻喉科就诊，发现扁桃体新生物（右）入院，行新生物活检提示：（右扁桃体）套细胞淋巴瘤；免疫组化：CD20,CD79a,CyclinD1，CD43,BCL-2,CD5均阳性，MUM1部分阳性，Ki-67高增殖（阳性率约75%），CD3,CD43,CD10,BCL-6,CD21,TIA1,GrB,CD56,CD30均阴性，原位杂交EBER阴性。
转我科继续诊治，-12-20查血常规淋巴细胞比略高，血红蛋白轻度减少；乳酸脱氢酶.4U/L，β2微球蛋白4.63mg/L,血沉22mm/L。淋巴结彩超及颈胸部CT提示纵隔、双侧下颌部及颈部多发淋巴结增大，腹膜后彩超未见明显异常，脾脏略微肿大。骨髓细胞学示片中可见一类异常细胞，占13.5%。FISH探针检测存在CCND1重排。年12月底外院PET-CT显示右侧扁桃体增大，代谢增高，全身多发淋巴结，考虑为淋巴瘤浸润灶。-01-02骨髓活检病理免疫组化：CD20+,CD25+,CD23-,CD10-,CD-,CD3-,LEF-1-,BCL-2+,CyclinD1+，Ki-67-。骨髓流式免疫分型：约11%细胞（含全部有核细胞考虑为单克隆性异常成熟B淋巴细胞可能性大，细胞大小与正常淋巴细胞大小相似，表达CD45、CD5dim、CD19dim、CD20、lambda、FMC-7、CD43、CD、Bcl-2、CD22、CD79b，Ki-67阳性率75.0%，部分表达CD7）。
2.诊断与治疗：
最终患者诊断为套细胞淋巴瘤IV期，MIPI=4分，高中危。后续患者采用IR方案治疗5疗程，期间曾于第四次化疗后复查PET-CT提示完全缓解。年6月，第5疗程美罗华治疗后因合并肺部感染暂时中断美罗华治疗，继续口服伊布替尼，此后一直住院或居家予以抗感染治疗，多次复查胸部CT，肺部感染病灶均未能完全好转。年9月患者出现渐进性右上肢疼痛，并逐渐出现右侧肢体无力。年10月于我院神经科就诊，血常规无明显异常，腰穿脑脊液检查流式细胞学示检测到异常B淋巴细胞，占淋巴细胞72.65%，C。头颅+颈椎+胸椎MRI示颈3-5层面脊髓内异常信号。
-10-10转入我科，行多次腰穿+鞘内注射治疗，并于10月13日行HD-MTX方案化疗，脑脊液细胞学转阴，右上肢疼痛及右侧肢体无力症状均明显好转。与家属沟通治疗方案拟行CAR-T细胞治疗，桥接自体造血干细胞移植。但HD-MTX方案后再次出现感染，年10月-年12月先后予以伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净等抗感染治疗，感染病灶逐渐趋于好转，期间间断予以腰穿鞘注治疗。年1月-3月新冠疫情期间采用伊布替尼单药维持治疗，病情尚稳定。年4月入院复查，予以腰穿+鞘注，复查脑脊液常规、生化、细胞学、流式细胞学均基本正常，但骨髓细胞学示异常细胞约占3.5%，流式免疫分型结果提示可见异常B淋巴细胞。复查颈髓MRI显示原有颈3-5段异常信号病灶消失。
3.讨论：
MCLIV期患者治疗方案的最优选择？
MCLIV期治疗后出现中枢复发，下一步治疗何去何从?
复发难治MCL治疗的选择？
MCL伊布替尼治疗过程中合并严重肺部真菌感染，抗感染如何调整？
赵莎教授：患者以结外病变组织进行诊断，同时检测较全面，能够很好地支撑诊断。后续判断脑脊液是否有累及选择了流式的方法，流式在细胞含量特别少时有较高敏感度，优于形态学和免疫组化。此病例诊断成立，选择的方法也比较合理。
项颖教授：首先，年轻体能好的患者亚洲的指南更推荐大剂量的化疗和干细胞移植，但遗憾的是HyperCVAD等方案有40%的亚洲人群无法耐受。对年轻进展期患者，若不能耐受高剂量化疗，也可以选用低强度化疗方案。后续干细胞移植是非常重要的，但有资料显示，能达到CR者，干细胞移植效果好，否则效果不理想。
郭智教授：临床中MCL常规不会预防继发的中枢神经淋巴瘤，因为在一线治疗中阿糖胞苷单药的巩固可以预防中枢神经系统淋巴瘤的发生。此外，患者应早期进行自体造血干细胞移植。现在出现继发中枢神经系统淋巴瘤后，预后非常差，做移植效果不佳。只有原发的中枢神经系统淋巴瘤自体移植可以加深缓解。中枢神经系统继发的MCL可以选用透血脑屏障的药物如甲氨蝶呤、BTK抑制剂、来那度胺等类似药物，再结合化疗治疗。
周辉教授：类似情况中国通常采用大剂量化疗+移植治疗，但有些患者确实无法耐受R-CHOP和DHAP交替的方案。*慧强教授提出对Ki-67＜60%的患者采用IR方案四个疗程，之后采用HyperCVAD-MA方案；Ki-67＞60%、大肿块的患者化疗4个周期后IR维持，若MRD阴性持续半年或一年以上，可以换用美罗华维持治疗。CAR-T治疗伊布替尼抑制剂治疗后的患者ORR93%,CR68%。由于这位患者Ki-67太高，还需要做移植。中枢侵犯后，可采用美罗华加用MTX、BTK抑制剂、噻替哌或MA方案。CAR-T可能会有效果，但目前没有循证医学证据。还是应该在达到CR后进行移植。
*韵红教授：患者在IR方案时出现严重的肺部感染，且骨髓中还有3%的套细胞，因此做移植应谨慎。但如果可以耐受的话也可以做移植，因为移植预处理BEAM方案有很多药物可以进入中枢。此外，在患者使用伏立康唑抗真菌治疗伊布替尼应停药或减量，临床中应强调个体化治疗。二线治疗方案应根据一线治疗方案进行选择，若一线没有使用阿糖胞苷可以在二线应用，也可以使用R2-DHAP等方案，之后再考虑移植的问题。
邹立群教授：目前在侵袭性淋巴瘤中，靶向治疗仍然不能替代化疗的地位，因此在这种比较年轻的患者中应采用规范的靶向治疗联合化疗的方式。一线的年轻患者应考虑移植，但患者已经继发中枢神经系统淋巴瘤且骨髓存在问题，移植价值较小。二线MCL标准治疗可以选择伊布替尼、硼替佐米、来那度胺等，根据既往应用进行选择。感染后是否停用伊布替尼需要看感染严重程度和合并真菌用药的情况，重症感染应停药，因为无法排除药物本身损伤免疫继发的感染；使用伏立康唑时应调整伊布替尼用药，进行个体化治疗。患者后续可以尝试CAR-T细胞治疗的临床试验，再继续做维持治疗。
病例三一例中枢系统侵犯MCL的治疗
1.病例摘要：
患者女，40岁，年7月因淋巴瘤肿大医院就诊，无法明确诊断。在北京行淋巴结穿刺检查，诊断为CLL/SLL，建议观察随访（病人自述，未见病理诊断）。年6月因双下肢麻木、行走困难，医院。年9月无法下床行走，同时伴大小便失禁，医院，脊柱MRI显示胸1-11椎管内多发硬脊膜瘤，腰1-3椎体前方腹膜后多发淋巴瘤可能。年9月入住我院脑脊髓外科，拟行手术治疗，后因血象异常转入我科。血常规WBC43.71×/L，淋巴细胞比例高。CT检查发现纵隔、双侧膈脚、腹腔、腹膜后淋巴结肿大，腹膜后最大约5cm。影像学MRI示脊柱占位病变，B超示脾脏重度重大、脾动脉增宽。脑脊液可见较多异型淋巴细胞。根据外院病理初步诊断为CLL/SLL，影像学表现诊断硬脊膜瘤。流式检查CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD23、CD79b，CD，sKappa阳性。FISH提示存在CCND1重排，存在t(11;14)。染色体检查显示t（11;14），IGHV突变超过2%，TP53无突变。
2.诊断与治疗：
修正诊断为套细胞淋巴瘤（白血病期），中枢神经系统侵犯。由于患者体能状态较差，-9-29开始应用IR方案，同时进行三联鞘注。患者白细胞总数及淋巴细胞比例降低，占位病变消失。4个疗程后评估骨髓未见免疫表型异常的细胞，脑脊液鞘注3次后转阴，脾中度肿大，可借助工具下床活动，大小便可自理。患者之后由于经济原因选用伊布替尼单药进行维持。
3.讨论：
患者下一步治疗应采用化疗+移植，还是CAR-T或伊布替尼联合CAR-T治疗？
赵莎教授：患者的诊断具有挑战性，属于不典型的MCL。免疫表型CD23+，CD+，可能会出现于少数不典型的MCL患者中，诊断时应注意。在患者中枢累及的情况下，进行CCND1的检测能够更好地支持MCL。CCND1+是MCL较为特异的FISH结果。一些淋巴瘤可能出现CyclinD1免疫组化阳性，诊断时需要注意鉴别，因此有必要行FISH检测。此病例病史及免疫表型特殊，还需要考虑是否存在两种淋巴瘤合并或转化的可能，但目前没有充分的证据。现有检查结果支持MCL的诊断，但没有组织学活检略有遗憾。
项颖教授：患者的诊断支持套细胞淋巴瘤，但患者年7月-年6月之间没有进行治疗，也没有出现疾病的进展，可能是惰性MCL，也可能存在CLL/SLL合并MCL的情况，但无法验证。此外，对于年轻患者可以使用更积极的治疗，如CAR-T细胞治疗使中枢症状进一步缓解，随后做ASCT。
李文瑜教授：患者存在CCND1阳性，虽然CD23+，CD+，但MCL诊断较为明确。此外，对这位患者应进行积极治疗，包括造血干细胞移植、可以进中枢的药物如噻替哌、CAR-T细胞治疗等。因此这位患者应进行常规造血干细胞移植再加进中枢的药物。
*韵红教授：IR方案对MCL或CLL都有很好的疗效，下一步治疗应积极一些。
邹立群教授：患者是否CLL/SLL合并MCL，是否存在惰性MCL向侵袭性MCL的转化存在疑问，如果有机会患者应重新取活检。如果患者是惰性MCL，那么移植的价值有限。后续可以继续采用IR维持治疗。
郭智教授：患者需要判断是否存在CLL/SLL转化为MCL的可能，因为对CLL/SLL而言，自体移植没有价值，需要进行异基因造血干细胞移植。
周辉教授：该患者CLL/SLL还是MCL的诊断需要进一步明确。IR方案对MCL和CLL/SLL都有效。在CLL/SLL或惰性MCL中，ASCT意义不大，CAR-T可能有一定意义，但不确定。后续可以继续进行维持治疗，可以检测是否有BCL-2突变，如果存在突变可以使用BCL-2抑制剂。
总结
本次会议分享了MCL的指南以及三个治疗相对成功的病例，进行了深度讨论。三个病例都有各自的困难，能为我们带来很多思考。在初始诊断和治疗时，规范的诊疗非常重要，目前新药还无法替代传统治疗方法。伊布替尼在MCL中有非常好的结果，是复发难治MCL的首选方案，一线可以在化疗基础上联合伊布替尼治疗或IR诱导治疗后进行化疗，还需要更多临床研究和实践的结果。MCL治疗已经取得很大进展，正在向无化疗的方向发展，但国外的无化疗方案还有待国内研究的验证。
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