肝性胸水多学科管理指南2020 [复制链接]

肝性胸水（HepaticHydrothorax，HH）是肝硬化患者出现胸腔积液，而没有其他心肺疾病的证据。它发生在5％-15％的肝硬化门脉高压症患者中，并伴有较高的死亡率。大多数患者在积液量较大，导致呼吸急促和端坐呼吸，时就诊。HH发生的机制尚不完全清楚；然而，主流的理论是腹膜腔腹水通过膈肌缺损直接进入胸膜腔。发生HH的肝硬化患者更容易出现急性肾损伤、肝性脑病（HE）、脓*性休克和更高的死亡率。众所周知，HH很难治疗。在本报告中，我们综述了HH的病理生理，临床表现和诊断，并提供了包括药物治疗、介入放射学、肺病学和外科手术在内的实用的、多学科治疗策略。该管理策略分为五个部分，旨在（1）减少腹水的产生，（2）防止液体转移到胸膜腔中，（3）从胸膜腔中去除液体，（4）闭塞胸膜腔和（5）肝移植。

病理生理

腹腔的肝硬化腹水是门脉高压、内脏和全身动脉血管舒张以及神经激素激活导致钠和水排泄减少的结果。有人提出，腹腔内正压结合胸腔内负压有利于液体通过膈肌缺损从腹腔进入胸腔。膈肌缺损有四种类型，可单独或组合发生：1型，无明显缺损（9.1％-31.7％）；2型，膈肌上出现气泡（36.4％-41.3％）；3型，膈肌破裂或开孔（20.6％-72.7％）;和4型，膈肌上有多个缝隙（1.6％-9.1％）。由于左侧膈肌比右侧肌肉组织更多、更厚，因此大多数HH病例为右侧（59％-80％），左侧（12％-17％）和双侧（8％-24％）HH较少见。

临床表现

大多数HH患者，患有腹水、门脉高压症和终末期肝病的肝性脑病。与HH相关的症状的出现取决于，积液量、积液积聚的速度以及是否存在另一种心肺疾病。最常见的症状是静息状态下呼吸困难（34％）、咳嗽（22％）、恶心（11％）和胸膜性胸痛（8％）。在极少数情况下，HH可伴有危及生命的急性张力性胸水。但是，有些患者无症状，HH是由于其他原因做影像检查时而偶然发现的。胸膜腔感染，被称为“自发性细菌性脓胸”或“自发性细菌性胸膜炎”（SBPL），是一种重要的潜在并发症，可能由于细菌性腹膜炎迁移进入胸膜腔，或微生物通过胸膜胸腔管、导管或其他胸腔器械侵入而发生。

诊断

对于经影像学检查证实为胸腔积液的肝硬化门静脉高压症患者，应进行HH的诊断评估。由于HH是排除性诊断，因此应排除其他可能的胸腔积液病因，包括心脏或肺部疾病。检查通常包括超声心动图，以评估心脏功能并排除心脏原因引起的胸腔积液；胸部计算机断层扫描以排除纵隔、肺或胸膜病变，或恶性肿瘤；腹部超声检查肝占位、肝和门静脉血流和腹水。

应通过胸腔穿刺术取样胸膜腔积液，并送检以进行细胞计数、细胞分类计数、革兰染色、细菌培养、蛋白水平、白蛋白水平、乳酸脱氢酶（LDH）、体液pH值和胆红素浓度。与腹水相似，HH具有漏出属性，这是通过Light的标准确定的（表1）。

胸腔积液中的总蛋白和白蛋白水平，可能由于胸膜表面水重吸收效率更高而略高于腹水。胸腔积液与血清胆红素比值通常0.6。在某些情况下，可以根据Light的标准将其分类为渗出液，而基于临床理由其被预计为漏出液。当患者使用利尿剂时会发生这种情况，导致细胞外液体积收缩、胸腔积液蛋白和LDH浓度增加。在这种情况下，应计算血清-胸水白蛋白梯度，类似于血清-腹水白蛋白梯度，其值1.1g/dL与漏出过程相符。通常可以诊断SBPL，如果胸水多形核细胞计数或细胞/μL且细菌培养阳性，且排除了肺炎旁积液或脓胸（表1）。

当HH的病因不确定时，可以考虑进行其他胸腔积液分析，例如分枝杆菌的聚合酶链反应、胰源性胸腔积液的淀粉酶浓度、排除恶性肿瘤的细胞学检查以及评估乳糜胸的甘油三酯水平。当HH表现不典型时，例如左侧胸腔积液或无腹水时，可通过腹腔内注射99mTc-硫胶体或99mTc-人血清白蛋白进行闪烁显像，确认腹腔与胸腔之间的联系。尽管并非所有中心都提供，但闪烁显像可以帮助诊断，当放射线同位素没有转移到胸膜腔内提示存在胸腔积液的其他病因时。也可以通过视频辅助胸腔镜手术（VATS）直接观察到膈肌缺损来诊断HH，尽管该过程是侵入性的，仅在诊断不清楚或计划修复缺损时才进行。

肝性胸水的多学科管理

减少腹水的产生

饮食中钠

HH的一线治疗依赖于饮食中钠的限制（88mEq或2g/天）和利尿剂的使用（图1和表2），这会导致钠的净负平衡，降低腹水的产生，并最终减少了从腹膜腔到胸膜腔的液体流动。虽然尚未专门检查HH患者对低钠饮食的依从性，但几项研究表明，肝硬化和腹水患者对饮食建议的依从性较差。Morando等人在例肝硬化和腹水患者中，对饮食钠盐限制的依从性较差，只有37例患者遵循推荐饮食。他们的研究还表明，低钠饮食的患者与不坚持低钠饮食的患者相比，每日热量摄入减少了20％，这表明钠的限制可能会导致本已处于营养脆弱状态的人群进一步能量和营养摄入不足。因此，不仅建议在这些患者中限制钠的摄入，还应强调食用富含蛋白质的高能量食品。

利尿剂

仅低钠饮食通常不足以显著减少HH，并防止体液积聚。因此，可能需要联合使用袢利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。每天口服40mg呋塞米和mg螺内酯（称为步骤1）共同给药是理想的，目标液体重量减少为0.5-1.0kg/天，并且无电解质紊乱或肾功能不全。应当监测体重、血压、体位症状、血清电解质和肾功能。体重减轻不足应触发随机评估尿钠/钾比；比值≥1表示该患者正在使用足够的利尿剂，但可能食入的钠盐超过建议饮食钠含量，因此应强化坚持低钠饮食（2g/天）。体重减轻不充分、且尿钠/钾比值1的患者，则应在没有禁忌症的情况下，在1周或2周的时间段内逐步增加其利尿剂的使用剂量，最大剂量可达每天呋塞米mg和螺内酯mg（步骤4），直到获得稳定有效的治疗方案为止。

尽管饮食限制钠并使用了最大剂量利尿剂，但约有20％-30％的肝硬化和HH患者仍存在持续性或复发性胸腔积液，其被认为具有利尿剂抵抗性HH。在一些病例中，电解质紊乱、肾功能不全、血液动力学不稳定或诱发肝性脑病会限制积极的利尿剂使用;这些患者被认为是利尿剂难治性HH。利尿剂抵抗和利尿剂难治性HH均应促使我们考虑其他治疗方式（表2）。

其他药物治疗：内脏和外周血管收缩剂

针对腹水形成中各个步骤的药物在HH的管理中也可能有用，但应谨慎使用。目前尚无大型研究或随机试验在HH中测试过这些药物，并且证据主要限于病例报告或病例系列。包括奥曲肽、米多君和特利加压素在内的内脏和外周血管收缩剂可增加有效动脉容量和减少肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统的激活，增加肾钠排泄。

奥曲肽Octreotide是一种生长抑素类似物，可直接抑制RAA轴，改善有效的肾血浆流量和尿钠排泄。然而，在肾功能衰竭的患者中，单独使用奥曲肽可能会对肾功能产生不利影响。因此，建议将其与α-肾上腺素能激动剂米多君合用。此外，奥曲肽还可能引起肺和心脏副作用，并容易出现快速耐受（tacchyphylaxis）；因此，只有在全面评估风险/收益比之后才可以使用它。

特利加压素Terlipressin是用于治疗肝肾综合征（HRS）的血管加压素类似物。对于伴有胸腔穿刺和奥曲肽难治的HH和HRS的乙型肝炎病*相关性和丁型肝炎病*相关性肝硬化的患者，给予特利加压素和白蛋白5天可改善HRS和HH的中心血管容量，缓解肝性胸水和肝肾综合征。需要进一步研究内脏和外周血管收缩剂在HH管理中的作用。

经颈静脉肝内门体分流

当门体压力梯度（门静脉和右肝静脉或下腔静脉压力之间的差异）显著升高，通常12mmHg（正常≤5mmHg）时，肝硬化性门静脉高压症情形下，液体积聚就会发生。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）通过降低门体压力梯度来缓解门脉高压症。尽管TIPS不能治疗门静脉高压症的根本原因，但降低门体系统梯度确实可以治疗许多门静脉高压症并发症，包括急性和复发性静脉曲张破裂出血、难治性腹水和难治性HH。

TIPS的检查工作包括全面的实验室评估（肝、肾、电解质、凝血），末期肝病模型（MELD）评分的计算，超声心动图评估心脏功能以及影像学检查以评估肝实质和脉管系统。经常提及的TIPS禁忌症包括菌血症、心力衰竭、严重的三尖瓣关闭不全、肺动脉高压、无法控制的全身感染、未经治疗的胆道梗阻、无法控制的HE、无法纠正的凝血病、门静脉血栓形成和潜在的肝脏肿块。

经典的TIPS使用支架在门静脉的分支和肝静脉之间创建了一个低阻力的肝内分流。运行正常的TIPS应该将门体压力梯度降低到12mmHg（有些人可能会选择更低的目标）。TIPS技术存在许多变体，无论是由操作员选择还是由患者的基础解剖结构决定。

直接检测TIPS在治疗HH中的益处的研究数量有限；但是，大多数病例系列的治疗回应率在70％至80％之间。一项对40例Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级为B或C的肝硬化和难治性HH患者的回顾性研究发现，接受TIPS治疗的82％的患者胸腔积液好转，而71％的患者可以完全治愈。同一研究还发现TIPS后的1年生存率为64％，且50％的患者在7±9个月内出现了分流功能不全。分流器修正导致二次治疗回应率为82％。最近的一项荟萃分析包括六项针对难治性HH的TIPS研究（共例患者），发现该手术程序可缓解73％的肝性胸水（完全缓解56％，部分缓解17％）。平均随访时间为10个月。值得注意的是，在这些研究中，大多数患者在TIPS创建过程中接受了非覆膜或裸露的支架，因为在大部分研究期间，覆膜支架不可用。与非覆膜支架相比，现代支架移植物，现在被认为是TIPS创建治疗的标准，表现出了出色的通畅性、改善的症状控制以及减少了再次介入的需求。

创建TIPS会带来低风险（2％-4％）主要或少见的即刻围手术期并发症。在成功实施TIPS之后，可以预期有很大一部分患者会出现药物可控的肝性脑病（15％-25％）。在一小部分患者中，可能会导致TIPS后脑病，从而需要减少分流或闭塞。通过将分流管扩张至8mm而不是10mm，可以使TIPS后脑病的发生率降低。晚期并发症包括需要修正的分流管狭窄或血栓形成，尽管随着广泛采用覆膜支架而非无覆膜支架，这些并发症的发生率正在降低。通过评估许多患者因素之一，可以预测TIPS后的死亡风险。在择期情况下，与MELD得分17的患者相比，MELD得分≤17的TIPS的患者在3个月时的生存率显著改善。当为MELD得分升高的患者提供TIPS时应谨慎考虑。此外，Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级为C级状态下，TIPS前脑病的存在以及血清胆红素水平3mg/dL，已显示出可独立预测TIPS后的死亡率。

防止液体转移到胸膜腔中

持续的气道正压Continuouspositiveairwaypressure(CPAP)

持续的气道正压会增加胸腔内的气压，从而降低腹膜腔和胸膜腔之间的压力梯度，并减少液体向胸膜腔的迁移。在患有乙型肝炎病*相关性肝硬化的患者中，其发展为饮食限钠和利尿剂难治的肝性胸水，睡眠期间经鼻给予持续的气道正压可使肝性胸水改善。持续气道正压还与胸膜固定术结合使用，以增强液体从胸腔流向腹腔，并留出时间实现胸膜固定。应该指出的是，肝硬化伴肝性脑病的患者由于误吸风险增加，可能不适合进行CPAP试验。需要进行进一步的研究以单独检查CPAP的效用，并结合其他技术来管理HH。

修复膈肌缺损

外科修补经膈肌的缺损可防止液体从腹部单向转移到胸腔，但对于严重失代偿性肝硬化（CTPC级）的患者，死亡率较高。在关闭膈肌肌缺损后的20个月的中位随访期期间，CTPC级（n=15）的患者的生存率为53%，比CTPA（n=12）或CTPB（n=36）患者80％-85％的生存率更差。对于不宜进行TIPS，但适合外科手术的患者（低MELD评分），可以考虑对膈肌缺损进行手术修复来治疗难治性肝性胸水。该手术可以通过VATS或开胸，用或不用补片来进行，尽管考虑到明显的发病率和死亡率，很少进行开胸手术。也可以考虑通过腹腔镜腹部入路修复。膈肌缺损的类型可能会影响修复策略。在最近的一项回顾性研究中，仅使用补片覆盖治疗患有1型缺损的患者。而有2、3或4型缺损的患者则使用补片伴或不伴缝合。

关闭膈肌缺损受限于侵入性操作属性以及需要气管插管进行全身麻醉。此外，由于隔膜的尺寸较大，VATS期间可见到膈肌缺损的比例可能低至12％，因此低估了缺损的存在和数量。据报道，缺损闭合后的1个月和3个月，由于败血性休克、急性肾损伤、胃肠道出血、肝性脑病和肠缺血导致的死亡率，已经降低为9.5％和25.4％。由于这些局限性，仅在部分患者其他治疗失败或存在其他治疗策略的禁忌症时，进行膈肌缺损修补。

从胸膜腔中去除液体

反复胸腔穿刺

对于不适合TIPS或移植，或者正在等待移植的患者，出现难治性HH的情况下，反复进行胸腔穿刺引流被认为是症状管理的标准模式（图1）。在单中心、回顾性病例对照、比较研究中，与非HH组相比，HH组反复进行胸腔穿刺术导致并发症发生率更高，随着胸腔穿刺术次数的增加，并发症的发生率也随之增加。在多变量分析中，血小板减少症（血小板计数50,）和MELD评分升高是血胸的独立预测因子。既往发生并发症会大大增加将来发生并发症的风险（优势比为15；P0.）。

胸管放置

多个病例系列研究表明，胸管放置与很高的并发症发生率相关。Liu等人的回顾性研究结果显示，肝性胸水放置胸管导致并发症的发生率高达88％，包括感染性并发症、肾衰竭和电解质平衡，继发于脓胸和败血症的死亡率为33％。在最近的一项回顾性研究中，对,名肝硬化患者，其中1,名有肝性胸水，需要胸腔穿刺(1,)或胸管（），胸管患者的住院时间和死亡率是胸腔穿刺患者的两倍。由于这些原因，美国肝病协会《肝病研究指南》指出，“肝性胸水患者禁用胸管插入。”但是，在感染胸腔积液的处理中可能建议使用胸管（表1），最好使用较小口径（20F）的胸管引流。胸管放置和处理的详细信息不在本综述的范围内，但是当遇到感染的胸腔积液时，读者可能会感兴趣。

留置式胸腔导管(indwellingpleuralcatheter,IPC)

留置式胸腔导管（IPC）是一种有孔导管，可插入并经皮下隧道进入胸膜腔，以允许间歇性引流并促进胸膜固定。在过去的十年中，IPC在症状性恶性胸腔积液（MPE）的治疗中显示出巨大的姑息治疗作用。年，美国食品药品监督管理局批准，在最佳药物管理难治时的非MPE患者中，使用IPC。

多项研究表明，IPC植入后会自发性胸膜固定术。然而，这些研究中的大多数患者在IPC植入和胸膜固定之间也接受了肝移植。因此，归因于IPC的自发胸膜固定的比率可能被高估了。在一项对5年期间接受IPC植入的24例患者的前瞻性研究中，成功的胸膜固定并随后拔除了导管有8例患者（33％），平均胸膜固定时间为.8天。在一项包含62例接受IPC植入患者的回顾性综述中，有33例（53％）作为肝移植的过渡措施，有24例（39％）作为姑息治疗手段，有5例目的不明。并发症发生在22例（33％），其中最常见的并发症是脓胸。9名患者（占14.5％）在平均天的时间内出现自发性胸膜固定，他们都接受了肝移植。最后，在最近的一项对来自八个医疗中心的79名患者进行的多中心回顾性研究中，21个放置IPC（27％）作为肝移植的过渡措施，其余58个（73％）用于姑息治疗。8个患者（10％）有胸膜腔感染；2名（2.5％）因与导管相关的脓胸和败血症死亡。在该队列中，多元分析中，更大的年龄作为死亡的预测因素。自发性胸膜固定并随后移除IPC的有22个（28％），中位胸膜固定时间为55天。这些患者中约有一半在此期间接受了肝移植。

虽然IPC对于症状性肝性胸水的姑息治疗似乎很有前景，但在大型多中心前瞻性试验中，它们作为肝移植过渡治疗措施的效用还需要进一步研究。重要的是，以患者为中心的预后，例如生活质量、呼吸困难评分和质量调整的生命年，应成为进一步研究的重点。

胸腔静脉分流

胸腔静脉分流管是一种留置导管，可将液体直接从胸膜腔分流到体静脉循环中。尽管这些导管在恶性胸腔积液的管理中发挥作用，但对其在难治性肝性胸水或其他类型的非恶性胸腔积液的管理中的作用的研究相对较少。最常用的导管是Denvershunt，最初设计为腹膜静脉分流器，并按规定的时间间隔手动按压泵送。

一个已发表的12例非恶性胸腔积液患者（包括6例肝性胸水患者）接受了胸腔静脉分流，取得了％的临床成功。尽管随访时间为1到40个月，但没有患者需要进一步治疗胸腔积液。在6例肝性胸水患者中，未发生与分流有关的并发症。一名患者在植入后4周因肝衰竭死亡。这个有限的病例系列既没有研究危险因素，也没有使用任何客观系统对患者进行分层。

还没有进行随机对照试验来研究非恶性胸腔积液患者中胸腔静脉分流的疗效。迄今为止，尚未进行胸膜静脉分流与其他形式的胸腔引流（包括IPC）的直接比较。因此，胸腔静脉分流在肝性胸水的管理中作用有限。

闭塞胸膜腔

外科胸膜固定术

外科胸膜固定术是使用化学刺激性或机械性摩擦以引起纤维化来消除壁层和脏层胸膜之间的空间从而防止积液复发的方法。精心挑选的非TIPS候选者或TIPS难治性患者（图1）可以考虑胸膜固定术（Pureurodesis）（可以作为肝移植的过渡治疗措施）。尽管胸膜固定术可以通过化学或机械方法实现，但由于潜在的凝血病和高出血风险，后者在肝性胸水患者中很少使用。文献报道了通过胸腔镜吹入化学刺激物或通过胸腔造瘘管注入半流质稀薄混合物而引起的化学性胸膜固定的病例系列。但是，这些研究数量少，选择偏倚严重且缺乏普适性。还有一些小病例系列报道了热疗方法和使用氩束实现胸膜固定。在一项针对21例患者的研究中，VATS和滑石粉注入（13例）比滑石浆（8例）更有效，成功率分别为77％和37％。对20例病例报告和13个病例系列中的例使用胸膜固定的肝性胸水患者，进行荟萃分析显示，合并完全缓解率为72％，并发症发生率为82％。但是，该荟萃分析包括不同的胸膜固定方法，包括在异质性人群中采用不同的胸膜固定剂（滑石粉、四环素和米诺环素等）和不同的随访时间。化学胸膜固定术结合膈肌缺损的缝合修复或机械胸膜固定术可以增加有效率。此外，术前胸腔穿刺/穿刺术、CPAP和生长抑素可以提高胸膜固定术的成功率。一组11名肝性胸水患者，胸膜固定术后随访中位时间16周（范围2-52），与CTPB相比，CTPC的存活率较低（22％对50％）。胸膜固定术后可能仍会有多个包裹性胸腔积液（multiplepocketsofpleuralfluid），可能难以处理。

肝移植

肝移植是难治性HH的最终治疗方法。具有利尿剂抗性或利尿剂顽固性HH、SBPL病史或高MELD（15）的患者应转诊至肝移植中心进行评估。鉴于缺乏证据表明HH会给候诊者带来过多的死亡率，因此该患者人群没有MELD排除点。HH患者的移植后结局与其他肝移植患者相似，在8年时存活率为70％。

最近一项研究对3多例肝硬化伴胸腔积液患者进行了研究，结果显示30天、90天、1年和3年死亡率分别为20.1％、40.2％、59.1％和75.9％。在研究中，肝移植是决定短期和长期死亡率的最重要因素。非移植组1-3年的死亡率为77.5％，肝移植组的死亡率为21.7％（3年移植风险比为0.17;95％置信区间为0.11-0.26;P0.）。另一项对41例肝硬化伴HH患者行连续胸腔穿刺术（n=11）、猪尾巴管引流（n=16）、手术（n=10）或肝移植（n=4）的研究，对于每种治疗方法，其12个月死亡率分别为18.2％、87.5％、70％和0％。这项研究的一个明显局限性是每组的患者人数很少。但是，与其他组相比，移植组患者的死亡率要低得多，这一点令人震惊，并强调了移植在该疾病个体中的潜在治疗作用。

总结

肝性胸水发生在5％-15％的肝硬化患者中，并具有较高的发病率和死亡率。当前流行的理论是肝性胸水的形成是腹水从腹膜腔通过膈肌缺损进入负压的胸膜腔的结果。尽管肝性胸水主要是右侧积液，但左侧和双侧积液并不少见。胸水分析是肝性胸水诊断的基础。应通过胸腔穿刺术对积液进行采样，并送去分析LDH、液体pH值、蛋白质、白蛋白，细胞分类计数、革兰染色和培养。肝性胸水的第一线治疗是使用低钠饮食和利尿剂的内科管理（图1）。但是，大约四分之一的患者内科药物治疗失败，并发展为难治性肝性胸水。对于任何难治性肝性胸水患者，应制定一种综合、多学科的肝性胸水治疗方法，并应开始转诊进行肝移植评估。对于符合肝移植清单标准且预期等待时间少于3个月的患者，应使用重复穿刺和胸腔穿刺作为移植的过渡治疗措施。对于等待时间3个月的等待肝移植的肝性胸水患者或不适合移植的肝性胸水患者，可以考虑采用多种介入放射学、肺部治疗和外科治疗方法（图1）。TIPS放置应在适宜的患者中进行。对于那些不适合TIPS的患者，可以考虑进行留置式胸腔导管植入或胸膜固定术，并可能修复膈肌缺损。肝性胸水管理非常复杂，因此需要采用多学科且改进疗效的方法来实现最佳的患者预后。