慢加急性肝衰竭诊断标准的再认识 [复制链接]

杨玲玲,李君

浙江大医院

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随器官衰竭以及高短期病死率的复杂临床综合征。ACLF患者病情危重、预后极差，内科综合治疗病死率高，严重威胁人类健康。因此，早期诊断和治疗对降低ACLF病死率至关重要。有无肝硬化疾病基础一直是ACLF定义中争议的核心，东西方人群ACLF病因、诱因及发病机制等不同致使ACLF的定义难以达成一致。目前全球尚无统一、公认的ACLF定义和诊断标准。本文总结了近年来有关ACLF定义与诊断标准、诱因及发病机制的最新的研究结果，现综述如下。

1.国内外关于ACLF定义和诊断标准研究现状

年ACLF定义首次被提出，日本学者Ohnishi等描述ACLF是在慢性肝病基础上出现急性损伤的一组症候群；而在年，Jalan等提出ACLF定义应包含以下3方面：(1)既往肝功能稳定的慢性肝病患者；(2)存在诱发因素：脓*症、消化道出血、其他嗜肝病*感染、酒精、肝*性药物等；(3)2～4周内出现高*疸、肝性脑病（HE）、肝肾综合征等临床表现。目前常用ACLF的定义或诊断标准主要有以下几种。

1.1欧洲肝病学会(EASL)标准

年EASL慢性肝衰竭协作组（EASL-CLIF）基于例肝硬化发生急性失代偿的患者开展了一项多中心、大队列、前瞻观察性研究（CANONIC研究），并于年提出ACLF新的定义和诊断标准，认为ACLF是一种基于肝硬化急性失代偿出现多器官（肝、脑、肾、凝血、循环、呼吸等）衰竭，合并短期高病死率（28d病死率≥15%）的复杂综合征。依据器官衰竭个数、种类及28d病死率情况，CANONIC研究将ACLF分为ACLF-1、-2和-3等3个级别，能有效区分患者疾病严重程度并具有可靠的循证医学证据。然而，该研究纳入人群主要为欧洲酒精性及HCV感染肝硬化人群，极少有HBV感染者纳入，相关研究也证实该标准不适合中国和其他亚太地区等乙型肝炎患者人群的诊断。

1.2美国终末期肝病研究联盟

（NACSELD）标准

年NACSELD提出感染相关ACLF（Ⅰ-ACLF）的概念，将Ⅰ-ACLF定义为：在肝硬化基础上并发感染且出现≥2个器官（肾、脑、肺、循环）衰竭同时具有短期（30d）较高病死率。随后NACSELD证实，Ⅰ-ACLF不论对于合并感染亦或是未合并感染的肝硬化患者均适用。然而，该标准仅局限于脑、循环、肾脏及呼吸等4个器官衰竭的发生，不包含肝脏和凝血衰竭，且研究人群同CANONIC研究相似，均为酒精性及HCV相关肝硬化，故尚未获得广泛认可。

1.3亚太肝病学会（APASL）共识

年APASL首次提出针对ACLF定义和诊断标准的专家共识，认为ACLF是在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤［TBil≥5mg/dl和国际标准化比值（INR）≥1.5或PTA≤40%］合并4周内出现腹水和（或）肝性脑病（HE）。年修订后对ACLF定义进行了补充，新增“较高28d病死率”作为定义的一部分。年再次更新并提出ACLF是一种可逆的综合征，并基于例ACLF患者的前瞻性、多中心队列提出了APASL-ACLF研究联盟评分(AARC)。此共识对于“ACLF是一种可逆的综合征”中“可逆”解释为TBil与INR下降、HE或腹水减退，相对于欧洲CANONIC研究利用住院期间患者ACLF等级的变化（痊愈、稳定、改善、恶化）来定义“疾病转归”，显然前者的循证医学证据欠充分。此外，新的AARC评分虽然是基于前瞻性、多中心大队列研究提出的，但该评分模型是基于无可靠循证医学证据的版APASL诊断标准建立的。在该评分模型的研究中，研究者未提供重要且最基本的临床基线资料，以及在长达6年的国际多中心研究中缺乏第三方统一数据质控与监察、各国各中心的医疗技术差异可能导致预后偏移等均影响结果的可靠性。新共识未将基于国际上最大、中国HBV-ACLF人群的前瞻性、多中心、大样本研究队列的诊断标准［中国重症乙型肝炎研究小组-ACLF研究（COSSH-ACLF）］与评分系统纳入，更是不完整的。因此，建立符合国际规范的APASL-ACLF诊断标准与评分系统仍任重道远。

1.4中国肝衰竭指南

中国肝病学界早在年就提出了重型肝炎的定义，将重型肝炎按照起病时间、发病基础及病情发展速度分为急性、亚急性和慢性重型肝炎。并于年制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》，首次提出ACLF的定义：在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。前后经过两次修订并于最新的《肝衰竭诊治指南（版）》中提出ACLF的定义，认为ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性*疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。根据不同慢性肝病基础分为A（慢性非肝硬化）、B（代偿期肝硬化）、C（失代偿期肝硬化）等3型；根据疾病的严重程度，将ACLF分为早、中、晚3期。对于ACLF的分型是基于Bernal等于年世界胃肠病学大会提出的共识所建立的，Bernal等提议之初是希望囊括东西方所有肝病基础（不论有无肝硬化）的患者，仅为一个建议，尚无具体诊断方法或指标和循证医学证据。而将ACLF分为“早/中/晚”3期又极易对疾病的预后转归判断带来困惑，如中/晚期患者经治疗后好转是否应被诊断为早期？总体上，最新指南仍会因为基于专家共识、缺乏相应的循证医学证据而难以被国际同行所认可。

1.5COSSH-ACLF定义与诊断标准

为了建立适合乙型肝炎人群的ACLF诊断标准与预后评价体系，年，浙江大医院牵头全国13医院肝病中心，首次开展了多中心、前瞻性、大样本的“HBV-ACLF诊断与预后评估的中国标准”研究，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，并据此建立了HBV-ACLF诊断的中国标准（COSSH-ACLF）和预后评分系统（COSSH-ACLFs）。为建立统一的国际ACLF诊断与预后评价体系提供新的循证医学基础。

COSSH研究纳入了例慢性乙型肝炎（包括肝硬化和无肝硬化）出现急性失代偿和（或）严重肝损伤（TBil≥5mg/dl和INR≥1.5）的患者。系统分析其28/90d生存率、危险因素、器官衰竭等临床特征，建立并验证HBV-ACLF诊断标准和预后模型。研究指出，无论是否存在肝硬化，HBV-ACLF患者短期（28/90d）病死率均显著高于非乙型肝炎肝硬化ACLF组。与CANONIC研究器官衰竭分布以肾衰竭为主相比，HBV-ACLF患者无论是否存在肝硬化基础，均以肝脏和凝血衰竭为主。研究进一步发现TBil≥12mg/dl合并INR≥1.5作为新的诊断指标可有效区分病死率较高的患者，据此新建的HBV-ACLF诊断的中国标准（COSSH-ACLF)定义为：HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病（包括肝硬化和非肝硬化）基础上，表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。根据HBV-ACLF疾病严重程度分为3级：ACLF1级，包含4个亚型：（1）单一肾衰竭；（2）单一肝衰竭合并INR≥1.5或肾功能障碍（肌酐1.5~1.9mg/dl）或1~2度HE；（3）单一器官衰竭（凝血、呼吸、循环）合并肾功能障碍（肌酐1.5~1.9mg/dl）或1~2度HE；（4）单一脑衰竭合并肾功能障碍（肌酐1.5~1.9mg/dl）。ACLF2级：包括两个器官衰竭。ACLF3级：包含3个及3个以上器官衰竭。在此基础上新建的HBV-ACLF预后模型：COSSH-ACLFs=0.×HBV-SOFA+0.×INR+0.×TBil+0.×年龄，28/90d病死率受试者工作特征曲线下面积（AUC）也显著优于CANONIC研究，验证组数据同样证明了COSSH-ACLFs具有最高的预后预测价值。

该研究首次展示了中国HBV-ACLF患者的多中心大样本临床数据，证实HBV-ACLF患者具有许多不同于西方酒精性肝病相关ACLF（ALD-ACLF）的独特临床特征，包括患者年龄较轻、器官衰竭以肝脏为主等。新标准扩大了19.3%的危重患者被早期诊断为ACLF，填补了EASL-ACLF标准不适用于乙型肝炎人群的不足。相比版中国指南将ACLF分为早、中、晚三期，COSSH-ACLF诊断标准将ACLF分为ACLF-1、-2和-3级，有利于疾病的早期诊断、动态评估与预后判断。

2.东西方ACLF诊断标准的差异

尽管各国学者对ACLF的定义和诊断标准进行不断探索和完善，但仍难以形成统一的认识，其中最根本的原因在于东西方ACLF人群病因学存在差异，前者主要为乙型肝炎人群，而后者主要为酒精性肝病人群。病因学的差异导致ACLF形成的诱因、器官衰竭分布及预后也有所差异。

2.1病因和诱因

在欧美人群中，ACLF的首要病因基础是酒精性肝硬化，其次为HCV感染，引起ACLF发生的最主要诱因则为细菌感染、脓*血症。而在我国引起ACLF的首要病因是HBV感染，由HBV感染引起的慢性肝炎和肝硬化是ACLF形成的疾病基础。在乙型肝炎人群中，由各种原因（HBV自发激活、病*变异及耐药、停药或不规则服药等）引起的HBV激活是ACLF发生的主要诱因。此外，乙型肝炎重叠甲或戊型肝炎，合并其他慢性肝脏疾病如非酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等亦比较常见。关于ACLF诱因与预后的联系，国内施毓等针对乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎等全病因人群进行诱因特点分析，证实不同诱因引起的ACLF其短期病死率不同，以感染为主的肝外诱因ACLF其90d病死率较HBV激活为主的肝内诱因ACLF明显升高。随后李海课题组证实对于HBV-ACLF人群，不论是HBV暴发、酗酒或重叠其他肝炎病*感染，其28d病死率均无差异。欧洲学者Fernandez等指出，由细菌感染引起的ACLF进展为ACLF-2和ACLF-3的发生率明显高于无细菌感染引起的ACLF，且90d累积生存率明显低于后者。以上研究均为基于EASL-ACLF诊断标准下的诱因与预后的分析，尚缺乏采用COSSH-ACLF诊断标准对于HBV-ACLF人群诱因特点及预后的研究，未来需要进一步证实。

2.2器官衰竭分布和预后的差异

欧洲CANONIC研究中ACLF器官衰竭以肾脏（55.8%）和肝脏（43.6%）为主，同时伴有脑、呼吸和循环等肝外器官衰竭。评价其预后的模式有CLIF-CACLFs、短期（28/90d）病死率和临床等级变化如痊愈、稳定、好转、恶化等。北美ACLF研究指出肝硬化合并细菌/真菌感染基础的ACLF（Ⅰ-ACLF）患者，器官衰竭主要以脑衰竭为主（55.7%），其次为循环、肾脏和呼吸衰竭，无肝脏和凝血衰竭的发生；Ⅰ-ACLF的30d生存率随着器官衰竭的个数增加而逐渐下降。而在我国COSSH研究中，HBV-ACLF患者无论是否存在肝硬化基础，均以肝脏（96.6%）和凝血衰竭（35.8%）为主，肝外器官如肾脏、脑、肺、循环等衰竭较少见（东西方不同ACLF诊断标准中器官衰竭定义见表1）。与CANONIC研究ACLF患者病死率相比，COSSH研究中ACLF-1级28/90d病死率与其相似（23.2%/35.9%vs.22.1%/40.7%），但ACLF-2和ACLF-3级28/90d病死率均显著升高（60.5%/73.5%vs.32.0%/52.3%，93.1%/%vs.76.7%/79.1%）。

2.3预后评分模式差异

目前常用的ACLF预后评分模型有CLIF-SOFA、CLIF-OFs、CLIF-CACLFs,NACSELD-ACLF评分和COSSH-ACLFs（表2）。EASL-CLIF利用建立的前瞻性肝硬化队列数据库提出了CLIF-SOFA评分，并建立CLIF-CACLFs评分模型以评估ACLF疾病严重程度。该模型对患者28、90d病死率预测准确性较MELD、MELD-Na和Child-Pugh评分提高了25%~28%，同时第3~7天和第8~15天较诊断为ACLF时的CLIF-CACLFs更能预测短期死亡情况。但由于该研究纳入人群主要为酒精性及HCV感染的肝硬化人群，故CLIF-CACLFs不适合东方HBV-ACLF患者。年NACSELD提出NACSELD-ACLF评分，其以是否出现2个及以上器官衰竭作为评判标准，无年龄、TBil、INR、白细胞等其他临床指标，适用于床头快速简单评判肝硬化患者ACLF发生与否及病情严重程度。该评分系统只限于肝硬化患者出现脑、循环、肾及呼吸等4个器官衰竭，故适用范围较窄。

COSSH项目组对中国13医院肝病中心的HBV-ACLF患者的临床资料进行系统分析，多因素回归分析发现，HBV-SOFA分值、年龄、INR及TBil水平等4个指标联合可较好预测出HBV-ACLF患者预后，并提出COSSH-ACLFs评分模型。该评分模型在预测ACLF患者90d内病死率明显优于CLIF-CACLFs(AUC:0.vs0.)。COSSH-ACLFs是基于前瞻性、大样本、多中心研究建立的预测评分模式，相较CLIF-CACLFs、CLIF-COFs、MELD、MELD-Na和Child-Pugh等评分，其预测HBV-ACLF短期病死率的敏感度和特异度最高，当然未来仍需要更多的扩大验证。

3.未来展望

当前，东西方国家关于ACLF的定义和诊断标准尚未达到统一（表3），Bernal等于年世界胃肠病学大会对ACLF的概念进行了整合、提出新的共识，依据肝病基础分为：A、B、C3型。其中A型：慢性肝病基础；B型：代偿性肝硬化基础；C型：失代偿肝硬化基础。此共识囊括了东西方所有肝病基础（不论有无肝硬化）的患者，为今后进一步建立国际统一的ACLF诊断标准提供了新的思路，未来有必要开展全球性、多中心、前瞻性研究，为ACLF的A、B、C诊断分型提供循证医学证据，为最终建立ACLF相关国际指南提供科学依据。

此外，由于东西方对ACLF诊断标准与病因学的认识差异，至今尚未形成统一的治疗策略，为此，亟需阐明不同病因下的ACLF发病机制。EASL-CLIF提出了系统性炎症反应综合征（SIRS）假说，认为细菌感染作为ACLF的首要诱因，其通过病原相关分子模式（PAMPs）引起体内固有免疫系统过度激活、抗炎和促炎调节失衡进而产生细胞因子风暴和SIRS，最终引起肝脏和肝外器官衰竭。然而，该假说仅是基于小通量的29个已知的炎症因子、临床常规生化指标及研究者的主观臆测建立的，虽有一定的临床价值，却无法全面描述ACLF复杂的发病机制；且研究主要基于ALD-ACLF人群，其病因基础、诱因以及临床进程和转归与东方HBV-ACLF人群存在显著差异。近来，COSSH项目组基于前瞻性、多中心的大队列，采用mRNA、miRNA、蛋白质组、代谢组等多组学全匹配检测方法，探索HBV-ACLF发生、发展及转归等不同阶段的分子基础和发病机制。研究发现HBV-ACLF具有不同于西方ALD-ACLF人群的特征性转录组，HBV激活诱发的过度免疫反应是HBV-ACLF发生的重要启动因素，随后的肝脏衰竭与代谢失衡最终导致多器官衰竭，从而证实HBV激活引起的免疫代谢失衡是HBV-ACLF重症化转归的核心生物学途径。因此，当前亟需建立全球多中心纳入包括乙型肝炎、酒精性肝病等不同病因人群的大样本量队列研究，采用多组学联合分析方法、探讨不同病因及诱因下的ACLF人群是否具有共同发病机制，尽早探寻ACLF早期诊断和预警预测的分子标志物，为降低ACLF病死率，制订新的治疗策略和国际指南提供理论基础和循证医学证据。

引证本文：杨玲玲,李君.慢加急性肝衰竭诊断标准东西方差异再认识[J].临床肝胆病杂志,,35(9):-.

作者：临床肝胆病杂志

来源：临床肝胆病杂志

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