王卫星
医院肿瘤科
关键词
肺腺癌；奥希替尼；EGFRTM突变；靶向治疗；胸腔转移
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目的：患者，女，71岁，农民，不吸烟。年2月医院就诊，查胸部CT示右上肺软组织肿块，3.3cm大小，右侧胸腔积液。入院后抽取胸水，送检沉渣切片病理找到腺癌细胞，考虑肺来源。
确诊右肺腺癌（IV期）胸腔转移。后送胸水切片基因检测EGFR21外显子LR(+)，予吉非替尼口服，服用2个月时复查胸部CT示右上肺肿块缩小至2.7cm大小，右侧胸腔积液基本消失，疗效评估SD。后继续服用吉非替尼，总共服用4个月余。年7月初患者咳嗽气急症状再次加重，复查胸部CT示右肺尖占位较前增大至3.4cm。
考虑病情进展，再次行基因检测（外周血），TM突变（+）。于-07-13给予奥希替尼（80mgQd）口服治疗。治疗后于年9月份及11月份两次复查，胸部CT均显示右上肺肿瘤再次缩小，2.4cm大小，无右侧胸腔积液。疗效评估：SD。近年来，由于环境污染加剧和吸烟人数增加等多种因素，使得我国肺癌的发病率呈逐年上升趋势，同时肺癌的死亡率同样居全球恶性肿瘤死亡率的首位[1]。
其中约80-85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中肺腺癌约占40%[2]，通常就诊时已为晚期，五年生存率仅为10%-12%。NSCLC中出现基因突变最常见的是表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的突变[3]。临床上有很多老年患者，因年龄大、体质差等问题，发现时多已失去放化疗机会，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRtyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs）的发现及特异性分子靶向药物的发展，从根本上改变了晚期肺腺癌患者的治疗前景[4]。
这部分存在EGFR驱动基因突变的中晚期肺腺癌患者经一线EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）治疗，客观缓解率（Objectiveresponserate，ORR）及无进展生存期（Progressfreesurvival，PFS）可明显改善[5-7]。但令人遗憾的是，该药物使用9～13个月后，几乎所有的患者会产生耐药，肿瘤进展，在这部分患者中，50%-60%存在TM突变阳性[8]。
因此，NSCLC临床实践指南推荐既往应用EGFR-TKIs治疗失败后的患者应首先进行TM检测，如果突变阳性，奥希替尼为第三代不可逆的具有TM突变选择性的EGFR-TKI，用于TM突变阳性EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者[8]。
临床资料
病史
患者因出现咳嗽气急一周于年2月医院医院就诊，肺CT示右肺上叶软组织肿块，右侧胸腔积液（中等量）。于年2月19医院肿瘤科，在我科行右侧胸腔闭式引流术，先后引流出深*色胸水ml，送检胸水常规、胸水生化检查，同时送胸水沉渣切片，病理结果示找到肿瘤细胞，倾向肺来源。免疫组织化学：TTF-1(+)，CK7(+)，CKpan（+），CEA（+），Napsin-A(+)，CK8（+），CDX-2（?），Villin（?），EMA（?），Ki-67小于（1%）。结合免疫组化结果，此患者诊断为右上肺腺癌（IV期）胸腔转移。查体无明显阳性体征。年3月9日行基因检测结果示：EGFR21外显子LR(+)，突变丰度1.61%(标本为胸水沉渣切片组织)。血清肿瘤指标：CEA7.7ng/mL(正常范围：0-10ng/mL)，SCC0.40ng/mL(正常范围：0-2.0ng/mL)，CA19-93.04ng/mL(正常范围：0-3.3ng/mL)，NSE9.2ng/mL(正常范围：0-10ng/mL)。胸水常规：颜色深*色；浑浊；李凡他试验（+），有核细胞2.10*。入院诊断：右肺癌，右侧胸腔积液。辅助检查
胸部CT示：右肺上叶软组织肿块，3.3cm大小，形态不规则，有毛刺形成，考虑肺癌可能，右肺炎症，左肺中下叶支气管扩张伴感染，右侧胸腔积液。(年02月17日，图1)。后胸腔积液沉渣切片病理示：找到肿瘤细胞，倾向肺来源（图1）。服用吉非替尼后2个月复查胸部CT：右肺癌病例，右肺尖结节，2.7cm大小，较前缩小，纵膈淋巴结肿大，两肺散在炎症，右侧液气胸(年5月5日，图2)。图1、年2月初诊时肺CT图像，肿块3.3cm大小。与胸腔积液病理报告
图2、年5月，服用吉非替尼2个月时复查肺CT图像，肿块2.7cm大小，疗效评估SD。
服用吉非替尼4个月后复查胸部CT：右肺癌病例，右肺尖结节，3.4cm大小，较前增大，纵膈淋巴结肿大，请结合老片对比，两肺散在炎症，右侧胸腔积液(年7月7日，图3)。改用奥希替尼服用2个月后复查胸部CT：右肺癌病例，右肺尖占位缩小，2.4cm大小，纵膈淋巴结增大，两肺散在炎症部分较前略进展，右侧胸腔积液较前吸收(年9月7日，图4)。两次基因检测结果如图5。图3、年7月，服用吉非替尼4个月后复查胸部CT：右肺尖肿块增大至3.44cm大小，考虑吉非替尼耐药。改用奥希替尼口服。
图4、年9月，服用奥希替尼2个月后复查胸部CT：右肺尖肿块缩小至2.4cm大小，疗效评估SD。
图5、首次基因检测结果示：EGFR21外显子LR(+)，第二次基因检测结果示：Exon20TM突变阳性。
治疗经过及疗效评估
年3月13日开始口服吉非替尼mgQd。服用过程中出现轻度皮疹，无腹泻、乏力、脱发、呕吐等其他副反应，觉胸闷气急情况较前缓解，稍有咳嗽，无明显咳痰，无痰中带血。服药2个月左右，于年5月5日复查CT，疗效评估：SD。继续吉非替尼口服治疗，年7月复查胸部CT发现原发灶增大，考虑病情进展。患者再次进行基因检测(标本为血液)示：Exon20TM突变阳性，于年7月13日停用吉非替尼，更换为奥希替尼80mgQd口服，服用后患者无明显副反应，无明显皮疹、腹泻等表现。至年9月7日复查胸部CT，右肺肿瘤缩小(图4)，疗效评估：SD。随访
每隔2个月复查肺CT及头颅MRI、腹部B超，患者依从性较好，规律口服奥希替尼，耐受性较好，无明显副反应。讨论
NSCLC在所有肺癌中所占比例高，而在非鳞癌的那部分患者中，肿瘤所导致的EGFR突变占据主要地位，目前对于EGFR突变肺癌患者的标准一线治疗为EGFRTKIs，其中，奥希替尼(AZD，Osimertinib)是全球首个第三代EGFR-TKIs的代表药物。它可强效通过靶向半胱氨酸-与共价ATP位点相结合[9]。
TM阳性突变是第1、2代EGFR-TKIs耐药的主要机制，而奥希替尼不仅可以有效对抗TM耐药突变，还可以对抗EGFR敏感突变[10]，且安全性高，不良反应较少。有研究表示：奥希替尼对于既往行EGFR-TKIs治疗后进展的晚期NSCLC患者具有较好的疗效，无进展生存期(PFS)显著延长，客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均显著提高[11]。回顾本例患者的诊治经过，初诊时有胸腔积液，肺腺癌IV期，胸水基因检测提示EGFR21外显子LR(+)，应用一代EGFR-TKIs代表药物吉非替尼治疗4个月后出现原发灶增大，考虑耐药。
对于临床上一代EGFR-TKIs治疗后进展的晚期NSCLC患者，故需明确是否存在TM阳性突变，因该患者病情进展时胸腔积液已经局部包裹，而肺部原发病灶穿刺难度较大，故再次完善基因检测时标本取用血液，结果提示TM突变阳性。
有研究证实[12]：应用奥希替尼治疗血浆中TM突变阳性的NSCLC患者，与组织符合NSCLCTM突变阳性的的患者疗效相当。
根据奥希替尼对TM阳性突变的高选择性对抗机制，我们给予患者奥希替尼80mg口服，1次/d。该剂量既可以达到有效的治疗目的，又能够将不良反应控制在最小范围。每隔2个月复查肺CT及全身其他部位影像学检查，随访结果提示：应用奥希替尼2个月后该患者肺部病灶再次缩小，无明显不良反应。
从本例患者的治疗中，我们可以看出，EGFR突变肺癌患者先从一线EGFRTKIs中获益，当第1代EGFR-TKIs出现耐药时，积极完善第2次基因检查。如果TM突变阳性，选用第3代EGFR-TKIs奥希替尼，能取得理想的临床疗效，进一步延长患者生存期。同时提示病理结合分子检测全程动态管理NSCLC患者，可为晚期NSCLC患者进行精准医疗提供更有利的途径。
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