靶向治疗是如今癌症治疗的重要方法，尤其是对于肺癌，大部分肺癌新药都是靶向药。这些新型靶向药的出现，显著提高了肺癌的治疗效果，延长了肺癌患者的生存时间。
但是在靶向治疗中，存在着一个棘手的问题，那就是肿瘤容易对靶向药产生耐药性。
从使用靶向药物的第一天起，这就是患者最担心的问题。
什么是耐药？在临床中，疾病耐药是指在接受一段时间初始治疗后发现肿瘤进展。在肿瘤治疗时，“耐药”一词经常作为“疾病进展”的同义词来使用。
最新版的肺癌诊疗中将药物发生耐药后的疾病进展分为三种类型，即寡进展或中枢神经系统(CNS)进展和广泛进展。寡进展或CNS进展是指局部孤立病灶进展或者中枢神经系统病灶进展；广泛进展是指全身或多部位病灶显著进展。
这样我们就可以有一个清楚的认识，如果癌症患者出现单个病灶发生进展或发生了脑转移，或是全身多器官发生的肿瘤进展，这时需要考虑靶向药是否产生了耐药。
但在临床的治疗中，往往会出现这种情况，一些患者对耐药产生恐慌心理，甚至一旦出现症状，就怀疑自己是否耐药了，我们要做的是破除耐药的误区，找到产生耐药的原因，来评估接下来的治疗方法。
关于靶向药耐药的几个错误认识，你一定要了解。
1
出现癌痛就是耐药了？
癌症患者出现癌痛的原因有很多，有些是肿瘤自身的原因引起的，也有可能是所吃的药物、生理上的一些应激反应或其他疾病和不适等，甚至心理负担过重，都可能引起疼痛。
癌症的疼痛根据原因，一般可以分成四类：
（1）直接由癌症引起的疼痛（最常见）；
（2）与癌症相关的疼痛；
（3）与癌症治疗相关的疼痛；
（4）与癌症无关的疼痛。
例如，当肿瘤体积增大，压迫邻近的组织、器官，或肿瘤继续浸润、破坏邻近组织、器官，都会引起盆腔疼痛；如果肿瘤如果发生远处转移（例转移到肝脏），造成腹腔积液，压迫了下肢血液循环，可引起腿部胀痛；如果侵犯了盆腔神经，甚至发生骨转移，可引起腿部持续性、难忍受的疼痛，这种情况是癌症发生了进展引起的，就要考虑有可能是药物产生了耐药。
因此觅友们若出现持续的癌痛症状，医院检查，以明确病因，好对症下药，癌痛不能作为判断耐药的单一证据。
2
胸水增多就是耐药了？
恶性胸腔积液是肺癌晚期患者最常见的并发症之一，我们称之为“胸水”。
药物产生耐药性就会使胸水增多吗？不一定。
约一半以上的肺癌患者都会出现不同程度的胸水，出现胸水的原因主要有肿瘤侵及胸膜，肿瘤压迫淋巴管或低蛋白血症等。患者主要表现为进行性加重的呼吸困难、胸痛和干咳。呼吸困难的程度与胸腔积液量的多少、胸液形成的速度和患者本身的肺功能状态有关。
当积液量少或形成速度缓慢，患者呼吸困难较轻，仅有胸闷、气短等；若积液量大则肺脏受压明显，患者呼吸困难程度加重，甚至可能出现端坐呼吸、发绀等。
对于肺癌患者来说，恶性胸腔积液可以通过胸腔引流或药物治疗得到相应的缓解。
3
中药可以延缓靶向药耐药时间？
没有明确的依据。
中药的作用机制非常复杂，通过辩证思维开出的方子其实也是个体化疗法的一种，中医药治疗恶性肿瘤的优势在于通过调节人体阴阳气血的平衡，调控患者身体机能，增强免疫力，从而起到提高药物敏感性。
目前临床中有一个共识是，使用中药可以在很大程度上减轻靶向治疗的副作用，比如腹泻、乏力等等，通过改善癌症患者的生存治疗来延长生存时间。但对于中药是否能延缓靶向药物耐药，临床中还没有明确的依据，对于这方面的临床研究也不多，因此在选择中药前科普君希望觅友们不要轻易听信“病友”的口碑宣传，应在医生建议下谨慎用药。
4
好药要留到最后才用
大部分患者认为靶向药要一代一代吃，先用一代靶向药，然后把奥希替尼留到耐药后使用（二线治疗），才能活得更久，同时也担心直接使用第三代药物，一旦耐药就无药可用了。
但对于先吃一代药的患者来说，需要考虑的一个因素是：一代药耐药后，有多少患者有机会用上三代药？另一种情况是，靶向药一旦耐药，肿瘤会进展很快，有可能一代药耐药后患者身体状态太差，无法等到使用三代药。
在奥希替尼的FLAURA研究中，一线使用一代靶向药的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出TM突变，并最终用上奥希替尼。
从FLAURA研究中我们可以看出，一代药耐药后，真正用上三代药进行二线治疗的患者比例只有25.69%(1/4)，意味着近四分之三的患者没有机会使用三代药了。
5
一代药耐药后，先用二代药、再用三代药？
有些患者和家属认为：二代靶向药，就应该在一代靶向药耐药后再使用，等待二代药耐药后再使用三代药。
二代药跟一代药都是针对EGFR敏感突变靶点，但是一代靶向药耐药的主要原因是因为出现了TM突变，这是二代药解决不了的问题。此外，二代药在一定程度上副作用更大，如果有患者出现副作用不耐受的情况，还会因此耽误治疗的进程和时间，大大增加了患者的治疗难度。
因此，二代药并不能作为一代药耐药后的治疗方案，而因根据一代药耐药后的二次基因检测，来选择合适的靶向药物，而针对TM突变靶点的药物目前有三代靶向药泰瑞沙和阿美替尼。
6
间断服药能延缓靶向药耐药？
不科学。
每一个靶向药物在进入临床使用之前，都要通过很长时间的临床试验来研究针对某种肿瘤的最佳给药方案，包括：选择最佳给药途径和给药制剂；确定最佳给药间隔；计算最适宜的给药剂量；观察疗效和不良反应，监测血药浓度，进行安全性及有效性评价与剂量调整。
临床研究表明：EGFR靶向药如果在使用中间断了一段时间，即使以后继续服用，最终疗效会下降，因此不建议服用靶向药的期间中途断药。若患者在药物使用期间有特殊情况(如严重不良反应等)需要停药，必须咨询临床医生，遵循医生的建议，并且停药时间最好不要超过2个星期，随后需要恢复之前的剂量，切勿自行停药导致肿瘤进展，得不到有效治疗。
靶向药物治疗过程中可能会出现的间断给药情况，并不是为了延缓耐药而采取的措施。
7
CEA升高就是耐药了？
科普君认识的一位觅友，老王，今年57岁，这个月刚做了复查，结果CEA值高了，就在后台留言：“我的CT检查显示原发灶缩小，为什么CEA还会升高，这是耐药了吗？“
肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指存在于恶性肿瘤细胞，由恶性肿瘤细胞异常产生或是机体对肿瘤的刺激反应而产生的物质，能反映肿瘤的发生、发展，监测肿瘤对治疗的反应。但是肿瘤标志物的浓度受到各种因素的影响，因此一次检测显示的肿瘤标志物浓度升高并不能确切说明疾病的进展方向，动态观察肿瘤标志物的浓度变化会对疾病的发展产生有效的判断。因此肿瘤标志物的升高≠药物耐药。
科普君建议觅友们在治疗过程中，一次检查的肿瘤标志物升高不必过度恐慌，可以间隔一段时间再进行检测，目前还没有一种能被普遍认可的、用肿瘤标志物浓度来评价治疗是否有效的标准，但可以参考以下几点：
（1）无效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降50%
（2）改善：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降50%
（3）有效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降90%
（4）显效：肿瘤标志物浓度下降至临界值以下
8
靶向药副作用减少就是耐药了？
首先，我们要有一个明确的观点：副作用和靶向药是否有效没有绝对的关系，当然它也不能成为用来判断耐药的依据。
有不少觅友认为服用靶向药以后，如果出现副作用就说明靶向药对于患者有效，反之无效，其实这个观点并不正确。服用靶向药可能出现的不良反应，是存在个体差异的，无法以此来作为判断靶向药是否起效的依据。
临床上有一些服用靶向药的患者在服药以后没有任何副作用，但是药物治疗效果却出奇地好；而有些患者在服用靶向药后出现很严重的皮疹，或者一天腹泻很多次，几乎脱水，但是药物却没有效果或者效果很一般；然而，绝大部分患者，有副作用出现的同时，药物的治疗效果也很不错。
小结破除耐药的误区后，我们还要有正确的评估方法。
目前，判断靶向药物是否出现耐药，常用的临床评估方法是CT、MRI和骨ECT等影像学检测方法，当然患者的个人身体感受也很重要，如出现咳嗽胸痛等症状加重，可以通过症状相关性的检查来进行疗效评估。
肿瘤细胞的耐药性分为未接触药物时已经存在的“原发性耐药”和接触药物后产生的“获得性耐药”。患者出现耐药的趋势后，也可以分为快速进展和缓慢进展。因此，对于后续的治疗方案，科普君建议觅友要及时跟主治医生商量与讨论。
最后一点，心态很重要。有些患者很庆幸有靶向药物可用，但同时又在担心耐药。其实，觅友们完全可以放松心态，一是心态对于疾病的控制非常重要，二是“兵来将挡水来土掩”，如果真的出现耐药，还有很多有效的治疗方法。
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计
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