上海交通大医院北部院区
经胸食道切除术是一项具有挑战性的手术，术后主要并发症和死亡率较高。尽管手术技术和术前放化疗取得了进步，仍有约30%的患者发生严重并发症，住院死亡率约为3%。术中过多的液体负荷可能导致呼吸衰竭、肠道功能障碍及肠道水肿引起吻合口漏。而低血容量会增加围术期并发症的发生率，如心肌缺血、肾功能衰竭，并可能危及新建的吻合口。据报道，适当的围术期液体管理可以减少食道切除患者的术后并发症。
大量研究表明静态指标不能预测围术期的液体反应性。动态指标，包括每搏输出量（SV）和每搏量变异度（SVV），越来越多地被用于围术期容量评估。随着血流动力学监测技术的发展，动态指标可以通过微创血流动力学监测仪获得。通过监测动态指标的目标导向治疗（GDT），可以增加组织氧供，预防低灌注，已有报道可以改善心脏和非心脏手术患者的预后。
Feldheiser等发表了关于胃肠道手术围术期管理的共识声明，并建议高危患者使用GDT。然而，对于食道切除术的患者术中使用GDT是否有益还不明确。因此，来自日本大阪市大学医学院麻醉学系的AkiraMukai等设计了一个前瞻性的、多中心的随机对照试验来评估术中基于微创血流动力学监测的GDT对经胸食道切除术患者预后的影响。该文章发表在近期的《BritishJournalofAnaesthesia》杂志上。
方法
本研究方案得医院机构审查医院伦理委员会的批准，并在日本国立公共卫生研究所试验登记库(UMIN)进行了前瞻性登记。所有入选患者均获得书面知情同意。
该研究纳入.8--.10期间行择期经胸或胸腹腔镜食道切除术的20岁以上成年患者。排除术前合并心房颤动、心力衰竭（NYHAIV级）、呼吸困难(Hugh-Jones分级III-IV)、凝血功能障碍、肝肾功能不全的患者。此外，排除需要额外手术操作的患者，如需游离空肠重建及血管吻合等。
除食道梗阻患者外，所有患者术前禁食固体食物12小时，禁清饮3小时，无术前用药。采用全麻复合或不复合硬膜外麻醉。在T6~T10水平置入胸段硬膜外导管，予1%利多卡因1.5ml加肾上腺素（10ug/ml）作为试验剂量，确认导管位置。随后，采用丙泊酚、瑞芬太尼和罗库溴铵进行全麻诱导，用七氟烷、地氟烷或丙泊酚维持麻醉。麻醉深度维持BIS在45-60之间。术中镇痛采用芬太尼、瑞芬太尼和硬膜外镇痛。气管插管后，患者在整个手术过程中的潮气量（VT）设为7-8ml/kg（理想体重）。控制通气频率，维持呼末二氧化碳分压在4.7-5.3kPa。在经胸手术期间，所有患者均采用单肺通气。插管后行动脉穿刺置管，连接Vigileo-FloTrac系统进行血流动力学监测。
术后镇痛采用0.25%的左旋布比卡因2-5ml/h持续硬膜外泵注或静脉使用芬太尼。术后所有患者均转入ICU。两组患者术后血流动力学处理相似，由外科医生决定是否使用Vigileo-FloTrac系统。患者在病情稳定并满足以下标准时转入普通病房：（A）呼吸稳定：面罩吸氧（≤5L/min）血氧饱和度＞94%；（B）血流动力学稳定：在小于2种正性肌力药物的支持下，收缩压＞mmHg，尿量＞1ml/kg/h；（C）不存在需药物治疗的不稳定性心律失常。
采用Vigileo-FloTrac系统测量动脉血压、每搏量指数、体循环阻力、体循环阻力指数、心输出量和心脏指数等血流动力学参数。对照组术中血流动力学管理的目标是维持收缩压＞90mmHg。麻醉人员在整个手术过程中对Vigileo-FloTrac系统获得的测量结果不详，由主治医师决定如何补液及血管活性药物的使用。GDT组根据既往一项在高危腹部手术中GDT有益的研究设定血流动力学管理方案（图1），使用Vigileo-FloTrac系统实行血流动力学监测。两组均给予背景输注碳酸氢钠林格液3ml/kg/h。麻醉诱导后，将SVV≤12%时测得的SV设定为患者的基线SV。如果SVV＞12%，在20min内输注ml6%羟乙基淀粉。最多重复2次，直到SVV≤12%，此时测得的SV设为基线SV。手术期间，若SVV＞12%，或SVV保持在8-12%而SV下降超过10%且持续2分钟以上，则在20min内输注ml胶体（6%羟乙基淀粉或5%白蛋白）；重复此过程，直到获得稳定的血流动力学状态（SVV＜13%，且SV下降＜10%）。6%羟乙基淀粉的极量为50ml/kg。此外，当SVV＜8%时，使用血管活性药物(去氧肾上腺素、麻*素、多巴胺或合用)维持收缩压＞90mmHg。
主要观察指标为术后主要并发症和死亡的发生率，主要并发症包括因出血而再次手术、吻合口漏、肺炎、二次插管和长时间机械通气（＞48h）。
次要观察指标包括：手术后的机械通气时间、ICU和住院时间、恢复进食时间，以及临床监测到的并发症（包括脓*症、伤口感染、肾功能衰竭、肺栓塞、深静脉血栓、肠梗阻、心律失常、急性心肌梗死、胸腔积液需要引流、肺不张、气胸、精神错乱、新发卒中、呼吸衰竭和再次入ICU等）。术中和术后的数据由对研究分组不明的研究人员收集。
统计分析：结果以均值（标准差）或中位数（四分位数间距）表示。连续变量的比较采用t检验和Mann-WhitneyU检验。分类变量的比较采用卡方检验或Fisher‘s精确概率法。术后30天的存活率采用Kaplan-Meier方法进行分析，然后进行log-rank检验。使用Cox比例风险模型检验围术期因素（包括GDT）对术后发病率和死亡率的独立影响。通过调整年龄和术前放化疗的多变量Logistic回归分析来比较次要结果。在所有分析中，P＜0.05具有统计学意义。使用StatFlex6.0版进行所有统计分析。
样本量估计：在一项基于美国胸科医师学会胸科综合数据库的研究中，术后发病率和死亡率为24%。既往研究报道，围术期GDT使腹部重大手术患者的术后并发症发生率降低15.0-17.4%。因此，作者假设术中GDT可将术后发病率和死亡率降低16%。基于这一假设的效能分析表明，样本量为就足以检测出GDT组和对照组之间16%的差异，把握度为0.80，α值为0.05。考虑到10%的脱落率，每组招募例患者。
结果
基本特征
医院共纳入例患者，其中GDT组5例，对照组3例受试者因手术取消而被排除在外，最终GDT组纳入例，对照组纳入例。在两组患者中，胸腔镜和腹腔镜手术的比例相近。GDT组晶体液、总输液量以及术中去氧肾上腺素用量较对照组低。术中胶体团注总次数的中位数为5次（四分位数间距：4-6）。
主要结果
术后发病率和死亡率，GDT组为22/（19.1%），低于对照组的41/（35.0%），（绝对风险降低15.9%，[95%CI:4.7-27.2%]；P=0.，见表3）。GDT组术后6月内无一例死亡，而对照组有4/（3.4%）的患者因呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、吻合口瘘等原因死亡。
次要结果
其他术后并发症的发病率见表3。GDT组术后房颤（优势比[OR]：0.18[95%CI：0.05-0.65]）、呼吸衰竭（OR：0.27[95%CI：0.09-0.83]）、微创气切（OR：0.29[95%CI：0.10-0.81]）、再次入ICU（OR：0.09[95%CI：0.01-0.67]）等术后并发症的发生率较对照组低（图2）。此外，GDT组患者的住院时间较对照组短（P=0.）。
术后发病率/死亡率的预测因子
Cox比例风险回归分析（表4）发现，术中GDT与较低的术后发病率和死亡率独立相关（风险比：0.51[95%CI，0.30-0.87]；P=0.）。
事后分析
在调整了年龄和术前放化疗等因素之后，GDT组患者房颤、呼吸衰竭、气管切开、微创气切和再次入ICU的发生率仍然较对照组低。
讨论
在这个多中心的RCT研究中，作者发现术中GDT降低了经胸食道切除术后的发病率和死亡率，并缩短了住院时间。多变量分析显示，术中GDT是影响术后发病率和死亡率的独立预后因素。
围术期GDT管理对接受高风险手术的患者有益，该研究表明GDT也应用于食道切除术。既往关于食道切除术中GDT对患者影响的非随机研究报道存在争议。Taniguchi等评估了围术期GDT结合加速康复外科方案对食道切除术患者预后的影响，发现接受GDT的患者比接受常规血流动力学治疗的患者恢复更快，但术后30天并发症的发生率和住院天数没有明显差异。Vello等对比了应用GDT前后食道切除术患者的预后，发现尽管总发病率和死亡率没有明显差异，但GDT组住院时间明显缩短。Bahlmann等进行的一项小型的研究报告显示，GDT并不能减少经胸食道切除术后的早期或晚期并发症，该研究证据较弱。
在本研究中，以下几个因素与术中GDT有益相关。首先，GDT组液体用量较对照组少，这表明术中GDT可以使麻醉医生避免术中补液过量。其次，GDT可以优化术中补液的时机。据报道，补液的扩容效果是“环境敏感的”。因此，在绝对低血容量的情况下补液扩容效果会更好。在急性出血和脱水导致的绝对低血容量期间予以补液，此时90%以上的液体停留在血管腔内。而在容量正常的情况下补液，则将近三分之二的输入液会快速向组织间隙转移。基于动态指标的术中GDT可以在需要时予以补液，从而减少术后并发症的发生。
单肺通气期间SVV的预测价值存在争议，尤其在打开胸腔的情况下。既往一项研究表明SVV对单肺通气的患者有很好的预测价值（灵敏度82%，特异度92%）。另一项研究也表明SVV是单肺通气患者液体管理的良好预测指标，ROC曲线下面积（AUC）为0.。而Jeong等的研究表明SVV不能很好预测单肺通气患者的容量状态，AUC为0.53。这些矛盾的结果可能与胸科手术的特殊情况相关。在单肺通气过程中，尽管存在缺氧性肺血管收缩，但仍有部分血液（分流）流经塌陷侧肺，这部分血流对SVV的产生没有影响。此外，胸外科手术通常是在开胸的情况下进行的，在这种情况下，通气侧肺的压力在一定程度上被传递到大气中。同时，在手术过程中肺部和心脏偶尔会受到挤压，这也可能会影响SVV。因此，胸外科手术应避免使用SVV作为GDT的参考指标。然而，Xu及其同事的研究发现，即使是单肺通气的患者，使用SVV和CI指导的GDT可以改善术中氧合，减少术后并发症，缩短住院时间。该研究是以既往一项术中GDT可以降低腹部手术术后发病率和死亡率的研究为依据的。此外，研究发现，液体反应性的动态指标和其他优化参数相结合的GDT，例如SV和CO，比单独基于液体反应性的动态指标的GDT更有效。因此，作者选择同时使用SV和SVV来指导液体治疗。
该研究存在一定的局限性。首先，GDT仅用于手术过程中。在整个围术期使用GDT可能更有效地改善患者的预后。其次，在整个过程中潮气量设置为7-8ml/kg。低潮气量和适当PEEP的肺保护性通气策略已成为围术期的诊疗标准。然而，既往研究表明，SVV的可预测性在低潮气量（6ml/kg)）时比在高潮气量（8ml/kg）时更低。因此本研究将潮气量下限设置为7ml/kg。第三，术后住院时间因国家而异，这可能与保险制度有关。然而，鉴于GDT组术后并发症发生率较低，GDT对住院时间的有利影响可能也适用于其他国家。第四，对照组仅通过维持收缩压＞90mmHg指导术中血流动力学管理。麻醉医师通过考虑血流动力学参数如心率和尿量来管理输液量和血管活性药物的应用。尽管这些决定是由经验丰富的麻醉医师做出的（经日本麻醉师协会认证），对照组的血流动力学管理仍可能存在差异。第五，虽然两组在某些方面没有紧密匹配，但回顾性亚组分析结果与主要研究一致。
结论
这项前瞻性、多中心、随机对照研究表明，术中基于SV和SVV的GDT可以降低经胸食道切除术后的发病率和死亡率、缩短住院时间。
点评：
长时间大手术的液体治疗一直是临床麻醉医生最关心的问题之一。众所周知，输液过多或过少均会增加术后并发症，尤其对于食道癌切除术这一类大手术，术中液体治疗更是深刻影响着手术患者的预后。
个体化和精准化是术中液体治疗的发展方向。GDT的提出是根据Frank-Starling原理，通过容量治疗优化心输出量，达到最大限度地将氧气输送到敏感组织的目的。目前，多提倡采用基于高级血流动力学监测指标（SV、CO、CI）或由此衍生的预测液体反应性的动态指标（SVV、PPV、PVI）的目标导向治疗。许多临床研究都证明了GDT的有效性。本次推送的前瞻性随机对照研究也表明，术中基于SV和SVV的GDT可以优化补液时机及补液量，降低经胸食道切除术后的发病率和死亡率、缩短住院时间。GDT似乎成为了临床麻醉医生在液体治疗领域内的指路明灯。
但是并不是所有研究都获得了阳性结果。同期的BJA发表的另一项研究，显示相较传统输液，GDT并不能减少开放胃肠手术后肠麻痹的发生。近期Anesthesiology杂志上一项在膝髋关节置换术患者中进行的基于PVI的GDT研究，也表明GDT并不能缩短住院天数，减少手术并发症。对于GDT相关研究的解读，应该考虑三方面的因素：⑴患者人群特征（麻醉风险和手术风险）⑵如何评价液体治疗的反应性（采用何种GDT目标）⑶预后指标。事实上，GDT概念的最早提出是基于ICU重症患者的液体治疗经验，当时采用的是肺动脉导管或Doppler方法获得的心排量指标。而后续的一系列GDT相关研究因为在上述三方面的异质性导致结论不一，证据力度有限。例如本次推送研究中SVV在开胸情况下的预测价值存在争议，而且SVV监测需要较高的潮气量，与公认的保护性肺通气策略矛盾，可能影响患者的最终预后。
总之，Mukai的研究为我们理解GDT增加了重要信息，但还需要做更多的工作，以明确采用何种最佳导向目标可以使GDT在哪些患者人群中获得怎样的获益。
蓝海珍、仇健华等编译
董榕审校
原始文献：
MukaiA,SuehiroK,WatanabeR,JuriT,HayashiY,TanakaK,FujiiT,OhiraN,OdaY,OkutaniR,NishikawaK.Impactofintraoperativegoal-directedfluidtherapyonmajormorbidityandmortalityaftertransthoracicoesophagectomy:amulticentre,randomisedcontrolledtrial.BrJAnaesth.Dec;(6):-.doi:10./j.bja..08..EpubOct20.PMID:.
（仅供医学专业人士参考）
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